普渡大学的一个研究小组揭示了有关哺乳动物(包括人类)共有的关键蛋白质功能的复杂新细节。当这种DNA甲基转移酶蛋白出现问题时，就会导致许多癌症。

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该研究结果来自一名博士后研究员和一名研究生领导的一项研究，还包括五名本科生的贡献，并发表在《细胞报告》杂志上。研究结果首次揭示了特定类型的RNA调节关键DNA甲基转移酶基因Dnmt3b表达的机制。

“DNA甲基化的调节是许多疾病的核心，”生物化学副教授HumairaGoher说。但在正常情况下，Dnmt3b催化的DNA甲基化在年轻、未成形的哺乳动物细胞分裂和发育成更特化细胞的过程中发挥着重要作用。DNA甲基化还调节表观遗传学过程，绕过遗传编码将选定的性状传递给哺乳动物的后代。

Goher说：“我们在这篇论文中展示了DNA甲基转移酶Dnmt3b如何在早期发育过程中精确且限制性地表达，然后被关闭。”

Dnmt3b的故障对癌细胞行为有潜在影响。这是因为某些条件会导致DNA甲基化异常。她指出，DNA甲基化的变化已成为癌症检测的关键生物标志物。

在一系列漫长、仔细且多样化的实验中，Gowher团队使用小鼠胚胎干细胞作为发育模型，追踪了Dnmt3b表达的位置和时间，以确定控制它的机制。干细胞仅存在于早期胚胎中，可以发育成体内发现的任何其他类型的细胞。

实验揭示了几种调节分子的相互作用。研究小组发现，非编码RNA在基因启动子处(所有行动开始的地方)创建开放环境后，还将剪接蛋白hnRNPL传递到基因转录机车RNAPolII。后者搭便车剪接蛋白到达其分子工作场所，该工作场所距离基因体内的启动子较远。

“非编码RNA具有结合剪接因子的能力。它们可以将这种剪接因子带到启动子处的RNA聚合酶上，聚合酶会搭上它的便车，”Gowher说。

CellReports论文的主要作者MohdSaleemDar表示，这些结果有助于表明转录和选择性剪接这两个遗传过程可以作为微调不同形式的Dnmt3b的双重控制。在转录过程中，RNA复制DNA序列以帮助细胞蛋白质的产生。通过选择性剪接，一个基因可以组合数百个DNA序列，以不同的方式制造蛋白质。

“当我分化这些幼稚小鼠胚胎干细胞并检查Dnmt3b的表达时，我发现它是被诱导的，”现任美国国立卫生研究院研究员的Dar说。在诱导状态下，Dnmt3b会触发细胞发育。“通过这种感应，我们看到了剪接，”他说。

Dar还探讨了选择性剪接与Dnmt3b表达状态之间的关系。

“你需要展示Dnmt3b选择性剪接在低表达和高表达状态下的全貌，”Gowher说。当Dar研究低表达状态的选择性剪接时，他注意到选择性剪接的选择产生了Dnmt3b蛋白，该蛋白没有酶活性。然而，在高表达状态下，选择性剪接发生转变，导致酶活性蛋白的表达。

“这种机制可能具有多种功能，包括防止早期由于虚假DNA甲基化而导致的发育受损，”她说。

研究表明，在胚胎干细胞中，Dnmt3bas传递的蛋白质使Dnmt3b基因启动子保持在“启动”状态，以便在分化过程中接收激活信号。在激活的启动子处，Dnmt3bas还传递与PolII结合的剪接蛋白，从而协调基因表达与选择性剪接。

五位本科生共同作者是应届毕业生汉娜·惠特洛克(HannahWhitlock)和尼娜·比普斯(NinaBippus)，以及麦迪逊·塞明斯基(MadisonCeminsky)、马丁·爱默生(MartinEmerson)和赫恩·谭(HernTan)。他们为达尔和合著者以赛亚·门萨(IsaiahMensah)和莎拉·麦戈文(SarahMcGovern)提供了宝贵的帮助，他们都是生物化学研究生。